SNP静脉给药可在数小时内改善症状

即使将艾滋病考虑在内，精神分裂症可能仍是对人类影响最为恶劣的疾病。”这一论述出现于1988年。时至今日，精神分裂症仍是重大的医学挑战之一，尽管可供我们选择的药物越来越多，但仍有60%的患者无法产生足够的治疗应答。近年来，有人提出了一种新的精神分裂症治疗方式，即调节一氧化氮（NO）通路。在一项前临床试验中，硝普钠（SNP）静脉输注成功消除了苯环己哌啶（PCP）所诱导的大鼠精神病样行为及脑内c-fos表达。此后，我们设计了一项转化试验，以评估SNP这种一氧化氮供体针对精神分裂症患者的治疗效应。结果显示，SNP静脉给药可在数小时内改善受试者的症状（JAMA Psychiatry. 2013 Jul;70(7):668-76.）。

　　这一研究建立在精神分裂症谷氨酸能假说的基础之上：包括氯胺酮及PCP在内的NMDA受体阻断剂可诱导类似精神分裂症的阳性/阴性症状、思维障碍及认知症状。NMDA受体由谷氨酸盐与协同激动剂D-丝氨酸及甘氨酸的一系列复杂的相互作用所激活，这一过程可导致钙离子的内流。钙离子与钙调蛋白结合，刺激神经元NO合成酶，进而在中枢神经系统生成NO。NO可激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷（cGMP）的生成，反过来又可影响激酶级联、mRNA稳定性及翻译、转录因子及主要基因产物。使用氯胺酮及PCP阻断NMDA受体可减少NO的生成。

　　近期，我们就SNP对小鼠日夜节律的影响进行了研究，这些小鼠均存在氯胺酮所诱导的精神病表现。结果显示，针对氯胺酮或生理盐水组的小鼠，我们可描绘出标准的睡眠-觉醒周期状态图，其中呈现出觉醒、快速眼动睡眠（REM）及慢波睡眠（SWS）常规的电位丛集分布模式。然而，对于SNP组小鼠，我们却无法将这些丛集分布分离开来，睡眠-觉醒周期模式存在一个诡异的破坏，如上图。

　　此前Dzirasa等曾报告称，类似的睡眠-觉醒周期模式破坏出现于使用&alPHa;-甲基-L-酪氨酸（&alPHa;MT）处理的DAT-KO（多巴胺转运体敲除）转基因小鼠中。&alPHa;MT是一种酪氨酸羟化酶抑制剂，可抑制体内DA的生成。由于DAT-KO小鼠无法回收DA，它们的DA水平完全取决于新合成的量。使用αMT可抑制小鼠DA的合成，使其纹状体内的DA水平仅有正常同类的0.2%。这些动物随后接受了多巴胺前体左旋多巴处理，其REM睡眠的电位丛集模式被修复。

　　因此，现在的问题是：作为NO供体，SNP能否影响多巴胺能神经传递，产生类似于DA剥夺动物所出现的睡眠-觉醒周期模式破坏。

　　已有研究者对多巴胺与NO之间的相互关系进行了描述。Lee及其同事报告称，与对照相比，精神分裂症患者血清内NO水平下降，而为期6周的多巴胺受体拮抗剂利培酮治疗则可升高其NO水平，这一过程也伴随着精神症状的改善。近期的一项meta分析显示，与对照相比，服用抗精神病药的患者血浆/血清NO水平更高（效应值g = 0.663, 95%CI = 0.365-0.961, p＜0.001）。还有研究显示，经抗精神病药物治疗后，精神分裂症患者脑脊液cGMP水平升高。事实上有人推测，NO对多巴胺受体具有调节性抑制效应，可纠正前额叶皮质DA活性的下降，并通过反馈回路修复伏隔核及纹状体内过高的多巴胺能活性。有趣的是，Issy等于今年报告称，SNP可减弱苯丙胺所诱导的类似于精神分裂症的前脉冲抑制（PPI）变化，而苯丙胺恰恰为一种多巴胺能激动剂。

　　SNP的抗精神病机制尚不明确。这一效应或许比常规抗精神病药物更快，因为SNP可调节NMDA-NO-cGMP。如果SNP对多巴胺通路的效应被未来设计更为精良的研究所确认，那么这种效应可能意味着谷氨酸盐及多巴胺之间令人兴奋的相关性，毕竟两者是目前精神分裂症领域研究最为广泛的神经递质。对于研发更为有效的抗精神病药物，上述发现也可提供重要的线索。